La Dra. Paola Llanos es Profesora Asociada del Instituto de Investigación en Ciencias Odontológicas, Facultad de Odontología, Universidad de Chile. Dirige el Laboratorio de Metabolismo Muscular, cuyo foco es comprender cómo la inflamación metabólica, los metabolitos bioactivos y el colesterol de membrana alteran la captación de glucosa estimulada por insulina en el músculo esquelético. Los mecanismos que regulan el transporte de glucosa en el músculo esquelético y sus alteraciones en la resistencia a la insulina constituyen el interés central del laboratorio, con especial énfasis en la translocación de GLUT4 hacia la membrana del túbulo transverso, un proceso que se encuentra críticamente deteriorado en la resistencia a la insulina. Una contribución clave del laboratorio ha sido demostrar que el inflamasoma NLRP3 no es un fenómeno exclusivo de las células inmunes, sino que también es funcionalmente activo en el tejido muscular esquelético. La inflamación crónica de bajo grado desempeña un papel central en la patogénesis de la resistencia a la insulina, y el laboratorio ha establecido un vínculo directo entre la resistencia a la insulina inducida por obesidad y la activación del inflamasoma NLRP3 en el músculo esquelético, posicionando a este tejido como un participante activo en los procesos inflamatorios que subyacen a la disfunción metabólica, y no como un mero tejido efector. Más recientemente, el laboratorio ha extendido esta línea de investigación para caracterizar el papel de Gasdermin D como efector downstream de la activación de NLRP3 en el músculo esquelético. Tras la activación de caspasa-1 mediada por NLRP3, el fragmento N-terminal de Gasdermin D forma poros en la membrana plasmática que facilitan la liberación de interleucina-1β desde las células musculares. El disulfiram, un fármaco aprobado por la FDA con un perfil de seguridad establecido, ha sido identificado como inhibidor de la formación de poros por Gasdermin D y actualmente se investiga como estrategia terapéutica para restaurar la sensibilidad a la insulina y la homeostasis de glucosa en la resistencia a la insulina inducida por obesidad. Una línea de investigación complementaria aborda cómo el contenido de colesterol en la membrana del túbulo transverso regula la inserción de GLUT4 y la capacidad de transporte de glucosa. En la resistencia a la insulina inducida por obesidad, el colesterol se acumula en las membranas de los túbulos transversos, deteriorando la translocación de GLUT4 y reduciendo la captación de glucosa. El laboratorio ha investigado cómo la modulación farmacológica y fisiológica del colesterol de membrana puede restaurar el transporte de glucosa estimulado por insulina en fibras musculares esqueléticas adultas. En paralelo, el laboratorio estudia cómo metabolitos bioactivos, incluyendo moléculas inducidas por el ejercicio como la N-lactoil-fenilalanina (Lac-Phe), pueden modular la señalización de insulina, la actividad del inflamasoma y el transporte de glucosa en el músculo esquelético, representando un área emergente con relevancia terapéutica potencial en el contexto de la resistencia a la insulina asociada a obesidad.
El laboratorio utiliza fibras musculares esqueléticas adultas aisladas, modelos murinos in vivo de resistencia a la insulina inducida por dieta, ensayos de captación de glucosa basados en fluorescencia, microscopía confocal, reporteros de translocación de GLUT4, metabolómica dirigida y abordajes moleculares que incluyen silenciamiento génico y sobreexpresión mediante electroporación in vivo para abordar sus preguntas de investigación.