Líneas de investigación
Decodificación de frecuencia en células musculares, una clave para comprender la plasticidad muscular
Los mecanismos de decodificación de frecuencia son un enigma importante de la Fisiología y la Biofísica. Un tren de potenciales de acción a frecuencia definida constituye un código que la célula excitable descifra para activar distintos procesos que determinan su comportamiento. El fenotipo de las fibras musculares está determinado por los diferentes patrones de estimulación que reciben. Este laboratorio va a descubrir el mecanismo molecular por el cual las regiones de la subunidad α1 de la molécula Cav1.1 distinguen la frecuencia de potenciales de acción en la membrana del túbulo transversal de la fibra muscular esquelética para activar diferentes vías de señalización que llevan a la fibra a adaptarse a las demandas del ejercicio. Este mecanismo es fundamental para explicar el proceso de adaptación muscular.
Acoplamiento Excitación-Metabolismo en el músculo esquelético
El acoplamiento Excitación-Metabolismo es el conjunto de mecanismos por los cuales la estimulación eléctrica del músculo esquelético induce cambios en el metabolismo de la fibra muscular. Estos mecanismos son poco conocidos o bien se presumen conocidos pero no han sido demostrados. Queremos comprender las bases celulares de la conexión entre la estimulación eléctrica de la fibra muscular (una característica del ejercicio) y las adaptaciones metabólicas de corto y largo plazo que experimenta el músculo esquelético. Asimismo deseamos comprender por qué estas adaptaciones se alteran en estados de estrés metabólico como son la obesidad y el envejecimiento. Partes importantes de este estudio son el rol de señales oxidativas en el transporte de glucosa, las señales de calcio mitocondriales y su rol regulatorio de la función mitocondrial y la regulación de la expresión de genes metabólicos.
Rol del colesterol de membrana en la señalización de la célula muscular
La resistencia a insulina (IR) está asociada al desarrollo de síndromes como la obesidad, síndrome metabólico y diabetes tipo 2. La IR se caracteriza por baja sensibilidad a la insulina y una traslocación alterada de transportadores GLUT4 en el músculo. El músculo esquelético remueve cerca del 80% de la glucosa circulante luego de una comida, lo que lo hace la fuente principal de transporte de glucosa en animales. La mayor parte del transporte de glucosa ocurre en los túbulos transversales (TT), un sistema especializado de la membrana plasmática en músculo esquelético. La membrana TT es muy rica en colesterol y encontramos que los niveles de colesterol en membranas musculares son más altos en ratones IR. Hemos demostrado que la metil- β-cyclodextrina, un agente que remueve el colesterol, afecta el tráfico de GLUT4 y la captura de glucosa en fibras musculares adultas. Demostraremos además que ABCA1, un transportador que media la salida de colesterol de la célula, tiene un rol en la regulación del colesterol de membrana, la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a insulina en músculo esquelético.
Diseñando nuevas herramientas farmacológicas para las distrofias musculares y la sarcopenia por envejecimiento
La sarcopenia es la pérdida de masa muscular con la edad y afecta al 100% de la población, transformándose en invalidante entre un 20% y 50% de las personas mayores de 80 años. La distrofia muscular de Duchennees una enfermedad neuromuscular hereditaria que afecta a uno de cada 3300 varones nacidos vivos. No se conoce un tratamiento exitoso ni para la sarcopenia ni para la distrofia muscular.
En un modelo de ratón de distrofia muscular (mdx), que presenta algunas características de la patología humana, mostramos que el uso de una dihidropiridina (DHP, nifedipino) permitió una recuperación sorprendente de la función muscular con una reducción importante del daño muscular y restauró la expresión normal de genes en las fibras musculares. La mejora de los síntomas se asoció a una normalización de la salida de ATP de la fibra muscular. Estamos probando y diseñando nuevas DHPs para tratar, tanto la distrofia muscular como la sarcopenia, con el objetivo de diseñar una terapia que pueda ser probada en pacientes humanos.
