Líneas de investigación
Alteraciones mediadas por Caveolin-1 en el metabolismo de las células cancerosas
Metabolismo en las células tumorales:Las marcas de cáncer definidas por Hanahan y Weinberg (2000), Cell 100, 57-70;Hanahan y Weinberg (2011), Cell 144, 646-674. Identificaron en términos generales la naturaleza de los cambios que son necesarios para transformar las células normales en células tumorales; Entre estos, los cambios metabólicos, incluido el efecto Warburg, se reconocen ahora como cruciales para el desarrollo del fenotipo transformado. Por lo tanto, los procesos que facilitan la supervivencia celular en condiciones de estrés metabólico parecen ser importantes en el desarrollo de tumores. En este laboratorio, nos centramos específicamente en cómo la proteína de andamio Caveolin-1 (CAV1) participa en la patogénesis del cáncer modulando respuestas de estrés adaptativas durante la formación del tumor.
Caveolin-1 en la señalización: El laboratorio Quest tiene un interés de largo plazo en la comprensión del papel de la proteína de andamio CAV1 en el cáncer y en particular cómo en el contexto de una célula tumoral la función de la proteína puede cambiar de ser un supresor tumoral a promover metástasis. En este sentido, los estudios del laboratorio han relacionado la función supresora de tumores de CAV1 a la inhibición de la transcripción dependiente de -catenina / Tcf-Lef de genes cancerígenos, como la survivina y la ciclooxigenasa-2 (COX2) (Torres, Tapia et al., 2006; Rodriguez, Tapia et al., 2009). Sin embargo, la capacidad de secuestrar b-catenina en la membrana plasmática y excluir la actividad transcripcional a través de -catenina / TCF-Lef depende de la presencia de E-cadherina (Torres, Tapia et al., 2007, Rodriguez, Tapia et al., 2009) .
De acuerdo con estos datos, la expresión de CAV1 junto con E-cadherina en la línea celular B16F10 de melanoma murino reduce la proliferación celular, aumenta la muerte celular y elimina completamente la formación de tumores mediante inyección subcutánea en ratones C57BL6 singénicos (Lobos et al., 2013; 2014). No obstante, también se encontró que CAV1 actúa como un supresor de tumores, aunque con menor eficacia, en ausencia de E-cadherina. De nota, en las células B16F10 que expresan caveolin-1 en ausencia de E-cadherina, la mayoría caveolin-1 es intracelular (Ortiz et al., 2016). Además, en HT29 (US) células de cáncer de colon humano, los derivados metastáticos de las células HT29 disponibles en ATCC, que esencialmente carecen de E-cadherina, también se observa la supresión tumoral por caveolin-1. Aquí, planteamos que tal intracelular CAV1 regula las respuestas de estrés celular y los eventos metabólicos que son importantes para la función como un supresor de tumores.
Respuestas adaptativas a las células cancerosas: Para que los tumores se desarrollen, las células cancerosas deben adaptarse a las condiciones hostiles en su microambiente. La proliferación acelerada conduce a la hipoxia dentro del interior del tumor debido a una vascularización insuficiente, así como a cambios metabólicos asociados con la falta de oxígeno (efecto Warburg) y la acidosis. Las células responden al estrés hipóxico al inducir eventos transcripcionales esenciales para la adaptación (metabólica o de otro tipo) dependientes del factor inducido por hipoxia-1 (HIF1). Estas condiciones también conducen a problemas asociados con el plegamiento correcto de proteínas en el retículo endoplásmico (RE) denominado la Reacción de Proteína Desplegada (EPU). La autofagia es otro proceso biológico crucial para la supervivencia de las células cancerosas en condiciones de privación de nutrientes que participan en el mantenimiento de la homeostasis celular controlando la calidad de las proteínas y los organelos citoplásmicos.
Todas las respuestas antes mencionadas son cruciales para la supervivencia de células cancerígenas en el tumor naciente. Este grupo busca determinar cómo la función de CAV1 como un supresor de tumores en ausencia de E-cadherina está relacionada con su capacidad para prevenir tales respuestas adaptativas en células cancerosas.
