Estrés Celular y Biomedicina

Las alteraciones en la función de orgánulos tienen consecuencias devastadoras para la función apropiada de la célula. Lesiones por tensión inician múltiples respuestas de señalización, ya sea para adaptarse a las nuevas condiciones o para activar vías de muerte celular específicos, si se ha alcanzado un umbral crítico de daño.

Nuestro laboratorio está comprometido con el estudio de las estrategias celulares implicados en la adaptación a los daños orgánulo crónica, que están vinculados a varios trastornos neurológicos. El retículo endoplasmático (ER) tiene importantes funciones celulares y es bien conocido por su papel como una maquinaria sofisticada para el plegamiento de proteínas y secreción. Las alteraciones en la función ER conduce a la acumulación de proteínas desplegadas en su lumen, una condición celular denominan “estrés ER”. ER estrés desencadena una reacción adaptativa complejo conocido como la “respuesta a proteínas desplegadas” (UPR), que tiene como objetivo restaurar la homeostasis de este orgánulo. ER estrés sostenido en última instancia, promueve la apoptosis, donde los miembros de la familia Bcl-2 de proteínas son esenciales en la iniciación de la muerte celular. Sin embargo, los mecanismos que controlan la transición de un estado de adaptación a los procesos de muerte celular siguen siendo desconocidos.

El estrés y las enfermedades ER

ER estrés crónico se asocia con enfermedades neurodegenerativas vinculados a la acumulación en el cerebro de las proteínas mal plegadas anormales. Dichas enfermedades incluyen las enfermedades priónicas, Parkinson, Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, y muchas otras. La contribución de la vía IRE1α al proceso de la enfermedad, sin embargo, sigue siendo desconocida. Nuestro laboratorio está particularmente comprometido para investigar las respuestas de estrés relacionados con el daño irreversible del ER y para comprender cómo esta vía influye en condiciones patológicas que afectan al sistema nervioso. Nuestra investigación se centra en el estudio de diferentes aspectos de la función de la UPR y aborda dos cuestiones centrales:

  1. Para evaluar el mecanismo molecular implicado en la regulación de la UPR.
  2. Definir la contribución de la vía de estrés ER a las condiciones patológicas que afectan al sistema nervioso.

Por lo tanto, estamos comprometidos en primer lugar para generar ideas mecanicistas sobre la señalización de IRE1α y, en segundo lugar, para aplicar esta investigación para el estudio de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la disfunción ER. Algunas de las enfermedades que actualmente estamos investigando incluyen trastornos relacionados con priones, la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y lesión de la médula espinal. Además, estamos desarrollando estrategias terapéuticas para curar esta enfermedad utilizando modelos animales y estrategias de terapia génica utilizando ARN de interferencia y vectores virales modificados genéticamente.

Las estrategias terapéuticas para reducir el daño cerebral y la disfunción neuronal

Nuestro grupo ha establecido colaboración con la empresa de biotecnología Genzyme Corporation. Juntos estamos desarrollando virus adeno-asociados (AAV) para el uso futuro de la terapia génica en pacientes humanos. Hemos sido capaces de probar este método para entregar un factor de transcripción en la médula espinal de un modelo de lesión. Esta recuperación motora estrategia reforzada después de un traumatismo (Valenzuela et al., 2012 Cell Death Dis). Además, un nuevo modelo basado en viral fue desarrollado para la enfermedad de Huntington usar la inyección de estereotaxia de AAV. Este sistema fue utilizado para probar una terapia génica para entregar XBP1, lo que redujo los efectos patológicos de la huntingtina mutada (Zuleta et al., 2012 Biochem Biophys Res Commun).

Como alternativa, los enfoques farmacológicos están disponibles para orientar mal plegamiento de proteínas y el estrés ER usando drogas sintéticas denominadas chaperonas químicas e inductores autofagia. Uno de estos compuestos conduce, el disacárido trehalosa, el cual es un compuesto de bajo peso molecular conocidos para estabilizar la conformación de proteínas, mejorar la capacidad de plegado ER, y mejora los niveles de autofagia. Estos compuestos tienen perfiles de seguridad excepcional in vivo y habían sido aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos para su uso clínico. La capacidad de los compuestos mencionados anteriormente para disminuir el mal plegamiento de proteínas demuestra la viabilidad de la focalización función orgánulo para ganancia terapéutica. Hemos demostrado un efecto terapéutico de trehalosa en modelos de ratones con ELA (Castillo et al 2012 presentado). Además e han probado los efectos de inhibidores de la apoptosis dirigidos a la proteína BAX en modelos de isquemia cerebral (Hetz et al., 2005 J Biol Chem).

La terapia génica para el tratamiento de la ENFERMEDAD DE PARKINSON

La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común, que afecta al menos al 1% de la población mayor de 55 años. El síntoma clínico importante de la EP es el deterioro del control motor como resultado de una extensa muerte de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta. Juntos con la Michael J Fox para la Investigación del Parkinson y el laboratorio Patrick Aebischer (EPFL, Suiza), un pionero en el campo de la terapia génica, actualmente estamos desarrollando proyectos para entregar estado del arte adeno asociado Vectores (AAV) para expresar XBP1 activo en la sustancia negra de los modelos genéticos y toxicológicas de la DP y evaluar los posibles efectos neuroprotectores in vivo.

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